北路明軍于廣寧安子山和鄭軍激烈交戰(zhàn)之時，中路明軍陸軍第十一鎮(zhèn)及水兵一部在都督趙自強、副督盧光祖等人率領(lǐng)下，先后與鄭軍陶玉饒、武良等部激戰(zhàn)數(shù)次。

    7月2日，當(dāng)?shù)貪h人來報，說是鄭軍有軍糧屯于南定城西南三十里處的交水縣，趙自強當(dāng)即命令十一鎮(zhèn)丙旅前往攻打。明軍抵達交水后，經(jīng)當(dāng)?shù)貪h人向?qū)ьI(lǐng)，從側(cè)面迂回，輕松繞開石壁和鄭軍關(guān)卡，突襲交水城。

    交水城中駐有鄭軍優(yōu)兵800余，一開始抵抗激烈，但明軍使用火藥炸塌交水一段城墻后，鄭軍很快不支。至黃昏時分，明軍完全奪取交水縣城，城內(nèi)鄭軍殘兵百余人棄械投降。事后探查，城中并無鄭軍軍糧。

    將交水交給隨后趕到的漢人義軍李起孝部后，丙旅又向位于紅河岸邊的南直縣挺進。明軍趕到時，守軍已于夜里逃散，城中安南百姓自發(fā)組織抵抗，憑借刀矛農(nóng)具等拼死守衛(wèi)，激戰(zhàn)半日，明軍以死傷58人的代價破取南直縣城。入城以后，明軍以該城百姓拒抗天兵，不服王化為由，將城中青壯男丁半數(shù)驅(qū)至紅河，溺死2000余人。而直到此時，升龍的大越朝臣方知明軍此次來犯不僅是水師，更有陸軍。

    鄭軍連戰(zhàn)失敗，減員嚴重，清化、山南和南定三省糜爛，南方沿海更是烽煙告急，北面廣寧、鴻基等地也出現(xiàn)明軍身影，鄭主鄭柞這才感到事態(tài)嚴重，對于自己事先的誤判后悔不已，卻不得不咽下這枚后果。

    陶玉饒上書鄭主，指出明軍以水師襲攏沿海，又煽動境內(nèi)漢民造反，使得鄭軍主力被大量牽制，不得不分兵駐防各地，結(jié)果卻被明軍分而擊之，若再不改此態(tài)勢，恐大越有亡國之患。武良也同意陶玉饒上書所稱，他建議當(dāng)放棄已經(jīng)糜爛地區(qū)，將各處兵馬整合，主力當(dāng)堅守南定，只要明軍不能打破南定，朝廷就能取得主動，而后從京畿和北方諸鎮(zhèn)調(diào)兵圍殲明軍。

    就在陶玉饒上書時，趙自強決定直接攻打南定城。明軍第十一鎮(zhèn)主力5000余并水兵2000、安南漢軍義民5000余人，號稱五萬大舉進犯南定城。軍情緊急，陶玉饒親自率5000優(yōu)兵坐鎮(zhèn)南定主持南定保衛(wèi)戰(zhàn)，武良則率六千兵于南定附近待命，與此同時被奪職的黎珠被鄭柞再次重新啟用，命往山南組織防務(wù)，收縮現(xiàn)有兵馬往升龍移動。在啟用黎珠同時，鄭柞又給北方的鎮(zhèn)守官丁文左快馬傳訊，讓他不要著急將明朝公主和朝臣交給清軍。

    南方與阮軍對峙的大將鄭根上書鄭主，稱明軍占領(lǐng)海陽水寨，各類補充援兵不斷，南定孤懸在外，城池又不是十分堅固高大，故當(dāng)放棄南定，全軍后撤誘使明軍深入升龍府，然后朝廷調(diào)集京畿所有優(yōu)兵，并北方諸鎮(zhèn)兵合圍孤軍深入之明軍，斷其后路，一舉潰敵。中路明軍遭受重創(chuàng)，必會收縮回海陽水寨，其余各省兵馬則合力圍殲亂民，如此局面可定。

    放棄南定，讓明軍深入京畿，鄭柞倒有這個膽量，可手下的大臣們?nèi)挤磳Γ实劾杈S祺那里也不會答應(yīng)。所以鄭柞沒有采納鄭根這個大膽建議，只命鄭根速抽精兵北上穩(wěn)住河靖、山南一線，打通和北方通道。

    明軍于7月6日開始向南定省城進軍，隨后兩天，與鄭軍屢有交火，均損失輕微。7月8日晨，鄭軍大將武良率兵向明軍發(fā)起總攻，至下午，激戰(zhàn)三個時辰。鄭軍于此戰(zhàn)出動戰(zhàn)象160余頭，初始進展順利，后戰(zhàn)象卻被明軍使用大量火器和震天雷驚亂，反踐自家兵馬，致使鄭軍大敗，陣亡三總兵，一統(tǒng)領(lǐng)，死傷兩千余人。明軍方面則戰(zhàn)死658人，傷1000有余。

    趙自強惱鄭軍抵抗頑強，又惱在南定耽擱時間太久，遂于10日傳令向南定發(fā)起總攻。戰(zhàn)斗開始后，明軍組織火炮猛轟城外鄭軍，城外鄭軍缺少掩護也沒有任何反擊手段，南定外圍陣地紛紛失守。明軍一路占據(jù)城西南的商館，一路由城西北，包抄城北高地，攻占城東北各炮臺，并用繳獲安南軍隊火炮轟擊全城。南定附近要地全失，數(shù)千鄭軍盡退城內(nèi)，秩序大亂。

    與此同時，十一鎮(zhèn)組織安南漢軍開始攻城，由于缺少攻城器械，安南漢軍只能用云梯攻城，被守城鄭軍痛擊。隨后明軍組織火炮轟擊城墻，大量殺傷城頭鄭軍。城中鄭軍多是優(yōu)兵，受鄭氏供養(yǎng)，人皆有死戰(zhàn)之心。但在占盡火力優(yōu)勢的明軍猛攻下，鄭軍逐漸不支。明軍從東、南兩門同時攻入城中，守軍一直堅持巷戰(zhàn)到深夜。幾個時辰后，城中再也不聞鄭軍反抗聲音，都督陶玉饒吞金自殺，大將武良見大勢已去，跳河自盡。

    入城以后，因為鄭軍反抗激烈導(dǎo)致明軍和漢軍死傷兩千余，同時又為迫使安南人放棄抵抗，接受條約，趙自強傳令洗城三日。

    洗城命令下發(fā)后，明軍獸性大發(fā)，在南定進行了慘絕人寰的大屠殺。他們見人就殺，有的砍掉腦袋，有的割去雙耳；婦女被jian污后割腹開膛......

    屠殺持續(xù)三日之久，整個南定陷入血泊之中，死尸堆積高達數(shù)尺。道路上滿是死人，行走很不方便，流出的血使人作嘔。

    南定失陷、都督陶玉饒、大將武良雙雙殉國消息傳來，升龍舉朝震驚，皇帝黎維祺甚至嚇得一夜難眠。

    雪上加霜的是，北干省傳來告急，高平的莫氏軍隊在其主莫敬宇的帶領(lǐng)下悍然出兵攻打北干；南方鄭根也向升龍發(fā)來急訊，阮氏軍隊已于兩日前渡江北犯。

    京畿前有明軍，山南、清化、南定全境糜爛，鴻基、廣寧被明軍所制，北方莫氏、南方阮氏落井下石，鄭柞無比驚懼，命南北諸將勤王，同時馬上和明軍談判，愿意將明朝公主和朝臣奉還，另賠款五百萬兩，只為大明天朝能夠息怒。